Source: The Conversation – in French – By Michele Bertacchi, Chercheur Inserm, Institut de Biologie Valrose, Université Côte d’Azur, Université Côte d’Azur
L’ESSENTIEL
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Les organoïdes sont des ébauches d’organes qui en reproduisent certaines caractéristiques.
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Une équipe de recherche travaille sur des organoïdes cérébraux pour étudier le comportement de cellules de glioblastome (cancer du cerveau).
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Améliorer ces modèles cérébraux pose des questions éthiques : pourraient-ils devenir des « mini-cerveaux » ?
Longtemps, les processus régissant le développement embryonnaire humain aux stades fœtaux précoces ont été difficilement accessibles, pour des raisons techniques et éthiques. Les chercheurs ont donc dû se tourner vers des modèles expérimentaux comme les animaux, utiles certes, mais parfois éloignés de la physiologie humaine. Une révolution a toutefois profondément transformé la biologie du développement ces dernières décennies : l’avènement des organoïdes. Il s’agit d’ébauches d’organes – du grec organon (« organe ») et – oïde (« qui ressemble à ») – c’est-à-dire de structures tridimensionnelles miniaturisées, dérivées de cellules souches pluripotentes cultivées en laboratoire, capables de reproduire certaines caractéristiques structurales et fonctionnelles d’organes humains (intestin, cerveau, rétine, foie, rein, pancréas, poumon et estomac notamment).
Dans le cas du cerveau, les organoïdes cérébraux sont des agrégats 3D de tissu neuronal, au sein desquels des cellules progénitrices génèrent des neurones. Ces neurones se différencient, se disposent en couches rudimentaires et établissent des connexions, formant des réseaux simplifiés. Ces derniers présentent une activité électrique spontanée qui rappelle, dans certaines limites, celle observée au cours du développement cérébral humain précoce (premier trimestre). Il s’agit donc d’une stratégie remarquable pour explorer des fenêtres du développement humain autrement inaccessibles.
Observer le développement cérébral dans une boîte de Petri
Lorsque j’ai rejoint le laboratoire du Dr Michèle Studer à l’Institut de Biologie Valrose (IBV) de l’Université Côte d’Azur, j’ai commencé à développer et utiliser cette approche pour étudier le développement du cerveau. C’est un outil extraordinaire, qui permet de modéliser in vitro, dans une boîte de Petri, des étapes du développement cérébral. Dans le cas de manipulations génétiques, il permet de comprendre comment ces processus précoces, particulièrement délicats, sont perturbés dans des pathologies conduisant à des troubles du neurodéveloppement, comme les troubles du spectre de l’autisme, la déficience intellectuelle ou certaines formes d’épilepsie. Plus simples et accessibles qu’un cerveau humain, ces systèmes facilitent le travail expérimental. Par exemple, pour étudier le rôle d’un gène impliqué dans le développement cérébral, il suffit de comparer des organoïdes dérivés de cellules souches non modifiées, utilisés comme témoins, avec des organoïdes dérivés de cellules souches génétiquement modifiées, par exemple par mutation ou invalidation du gène.
Cependant, une limite apparaît rapidement : ces organoïdes restent très simplifiés par rapport à un cerveau humain. Or, si la simplification est utile, elle ne doit pas occulter des propriétés essentielles de l’organe étudié. La communauté scientifique s’est rendu compte d’un aspect fondamental : les maladies du neurodéveloppement n’affectent presque jamais qu’un seul type cellulaire ou qu’une seule région du cerveau. Elles impliquent souvent plusieurs types cellulaires, plusieurs régions, et les interactions entre ces cellules. C’est dans ce contexte qu’a émergé une nouvelle approche : augmenter la complexité des organoïdes afin de mieux refléter l’organisation du cerveau in vivo.
Augmenter la complexité des organoïdes
Une stratégie consiste à générer séparément des organoïdes avec des identités régionales distinctes – par exemple, correspondants aux parties dorsale et ventrale du cerveau – puis à les fusionner. Ces systèmes, appelés « assembloïdes », reproduisent notamment la migration naturelle de neurones inhibiteurs de la région ventrale vers la région dorsale, où ils s’intègrent aux circuits neuronaux. Ce type de modèle permet ainsi d’étudier, de manière simplifiée, des phénomènes clés du développement, comme la migration neuronale et l’équilibre entre excitation et inhibition, souvent altérés dans des troubles neurodéveloppementaux tels que certaines épilepsies d’origine génétique. Des systèmes encore plus complexes ont été développés, combinant plusieurs régions du système nerveux et même des tissus périphériques. Par exemple, des circuits multiétapes reliant des structures de type cérébral, moelle épinière et muscle ont été reconstitués, permettant d’observer des contractions musculaires en réponse à une stimulation neuronale.
D’autres approches consistent à utiliser des morphogènes, molécules qui reproduisent les signaux chimiques guidant l’organisation du cerveau pendant le développement embryonnaire. Ces signaux fournissent aux cellules des « coordonnées spatiales », leur indiquant où se positionner et comment s’organiser, permettant ainsi un contrôle accru de l’organisation et de la « régionalisation » des organoïdes, c’est-à-dire la formation de plusieurs régions au sein d’un même organoïde, sans qu’il soit nécessaire de les développer séparément puis de les fusionner. Ces modèles restent très simplifiés, mais se rapprochent progressivement de la complexité des systèmes biologiques réels.
Au-delà des neurones, le cerveau comprend une grande diversité de types cellulaires. Parmi eux, les cellules endothéliales forment les vaisseaux sanguins qui irriguent le tissu cérébral et contribuent à la barrière hématoencéphalique, une interface essentielle qui régule les échanges entre le sang et le cerveau et protège ce dernier des agressions extérieures. Les interactions entre neurones et vaisseaux jouent un rôle majeur dans de nombreuses pathologies. Par exemple, dans le glioblastome, les cellules tumorales peuvent migrer le long des vaisseaux sanguins et altérer l’intégrité de la barrière hématoencéphalique. Nous avons récemment développé des organoïdes cérébraux enrichis en cellules endothéliales, permettant de reproduire des structures proches de capillaires au sein du tissu neuronal. Bien qu’il n’y ait pas de circulation sanguine dans ces modèles, la présence de structures vasculaires augmente significativement la complexité et l’hétérogénéité cellulaire, ouvrant la voie à l’étude de nouvelles interactions biologiques.
Mieux comprendre le glioblastome
En collaboration avec le laboratoire du Dr Thierry Virolle, directeur de recherche au sein du même Institut, ces organoïdes ont été utilisés pour étudier le comportement de cellules de glioblastome, notamment leur migration préférentielle vers des structures neuronales ou vasculaires selon leurs caractéristiques. En augmentant la complexité du système, nous avons pu mieux comprendre les dynamiques d’invasion tumorale, notamment en identifiant des interrupteurs moléculaires capables de rediriger les cellules de glioblastome vers différents types cellulaires. En définitive, les organoïdes complexes représentent une nouvelle génération de modèles biologiques, se rapprochant davantage de l’organisation réelle des organes qu’ils reproduisent.
Mais jusqu’où peut-on pousser cette complexité ? Cette question est aujourd’hui au cœur des réflexions du domaine, notamment sur le plan éthique. Les organoïdes constituent déjà une alternative en accord avec les principes éthiques, précieuse face à l’expérimentation animale, tout en étant plus représentatifs de la physiologie humaine. Cependant, à mesure qu’ils deviennent plus complexes et atteignent des niveaux de maturation plus avancés – comparables à certains stades plus tardifs du développement fœtal, notamment au deuxième trimestre – de nouvelles interrogations émergent. S’agit-il toujours de simples modèles expérimentaux, ou de systèmes biologiques dotés de propriétés plus avancées ? Les organoïdes cérébraux complexes seront-ils un jour capables de développer des formes d’activité assimilables à celles d’un cerveau humain miniaturisé ? Si cette perspective reste encore éloignée pour les organoïdes actuels, elle commence néanmoins à être sérieusement discutée au sein de la communauté scientifique.
Michele Bertacchi a reçu un financement du Centre français des 3R – GIS FC3R (Inserm).
Michèle Studer a reçu des financements de l’Institut National du Cancer – INCA (PLBIO-2022) et de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) en tant que FRM Equipe.
– ref. Des organoïdes cérébraux complexes pour mieux comprendre les cancers du cerveau – https://theconversation.com/des-organo-des-cerebraux-complexes-pour-mieux-comprendre-les-cancers-du-cerveau-286707